Michelangelo hatte das Haus nie bewohnt. Er erwarb das Grundstück zwischen 1508 und 1514. Ca. 1550 regte er seinen Neffen Lionardo Buonarroti zur Bebauung an. Erst Ende des 16. Jahrhunderts wurde das Haus gebaut. Zu jener Zeit lebte Michelangelo in Rom und verbrachte dort seine letzten Lebensjahre. Der Sohn Lionardos widerum, Michelangelo d. J. (1568-1646), ließ eine Ruhmes-Galerie anlegen und legte so die Grundlage für das heutige kleine Museum. 1858 starb der letzte Buonarroti. In seinem Testament vermachte er das Haus und die Sammlung der Stadt Florenz.